Soutenance de thèse d'Alice Fermigier

La thèse d'Alice s'est effectuée sous la direction de Guillaume Ferreira 

La composition du jury est la suivante :

Mme RAVEL Nadine, DR, CNRS, Université Lyon I - Rapportrice

Mme VERRET Laure, Maître de Conférences, CNRS, Université Toulouse III - Rapportrice

Mme ROUX Lisa, DR, CNRS, INCIA (Bordeaux) - Examinatrice

M. MARSICANO Giovanni, DR, INSERM, Institut Magendie (Bordeaux) - Examinateur

Mme PISKOROWSKI Rebecca, DR, INSERM, Institut de Psychiatrie et de Neurosciences (Paris) - Examinatrice

La thèse s'intitule "Effets d'un régime obésogène à l’adolescence sur les fonctions mnésiques et sociales dépendantes de la zone CA2 de l'hippocampe", 

en anglais "Effect of obesogenic food consumption on memory and social functions: implication of hippocampal area CA2", et voici les résumés et mots-clés :

Résumé 

L'obésité juvénile est un problème de santé publique préoccupant associé à des comorbidités cardio-métaboliques, mais également à des déficiences cognitives dont l'ampleur reste mal connue. En raison de l’augmentation de la consommation d'aliments obésogènes, la prévalence mondiale du surpoids et de l’obésité chez les enfants et les adolescents âgés de 5 à 19 ans a considérablement augmenté, passant de 8 % en 1990 à 20 % en 2022, d'où l'importance d’en connaître les conséquences cognitives. L’obésité juvénile peut être reproduite en laboratoire chez des rongeurs nourris avec un aliment riche en lipides saturés et en sucre (HFD) pendant l'adolescence. Notre équipe a récemment montré que les déficits de mémoire spatiale, contextuelle et de reconnaissance d'objet induits par un HFD sont associés à une hyperactivité hippocampique et peuvent être restaurés par une diminution chémogénétique de l'activité des neurones pyramidaux de l'hippocampe. Dans ce travail de thèse, nous avons tenté de déchiffrer si des aires spécifiques de l'hippocampe pourraient être responsables des altérations de la mémoire sociale. Nous nous sommes concentrés sur la zone CA2 de l’hippocampe dorsal, connue pour son rôle crucial dans la mémoire sociale. 

Des approches électrophysiologiques ex vivo réalisées par l’équipe Chevaleyre-Piskorowski ont mis en évidence une hyperexcitabilité des cellules pyramidales de CA2, associée à une moindre modulation ocytocinergique chez les souris nourries avec un HFD. En parallèle nous avons montré que l'inactivation chémogénétique restreinte aux neurones pyramidaux du CA2 ainsi que l'injection locale d'ocytocine dans la zone CA2 annulaient les déficits de mémoire sociale des souris nourries avec un HFD. 

Par ailleurs, le stress influence les interactions sociales. Aussi, dans une seconde étude, nous avons évalué l’impact du HFD sur cette modulation des orientations sociales par le stress ainsi que le rôle joué par l’aire CA2. Un stress aigu (choc électrique ou contention) diminue l’intérêt naturel des souris pour les cibles sociales nouvelles, aboutissant à une diminution de la préférence pour un congénère nouveau et à l’apparition d’une préférence pour les odeurs sociales familières, et ce chez les souris nourries avec un aliment standard mais pas un HFD. Ce manque de néophobie sociale induite par le stress chez les souris HFD est associé à une activité calcique basale plus importante dans les neurones pyramidaux de CA2. De plus, l'inactivation chémogénétique de ces neurones ou l'injection locale d'ocytocine dans la zone CA2 rétablissent, après le stress, la néophobie sociale induite par le stress chez les souris nourries avec un HFD. Dans l’ensemble, nos résultats indiquent qu’une alimentation haute en graisse et en sucre à l’adolescence perturbe la mémoire sociale et la néophobie sociale due au stress par une altération de l’activité de l’aire CA2 de l’hippocampe et de sa signalisation ocytocinergique. 

Mots clés : obésité, mémoire sociale, préférences sociales, stress, adolescence, CA2, hippocampe, ocytocine, chémogénétique

Abstract 

Childhood obesity is a concerning public health issue associated with cardiometabolic co- morbidities, but also with cognitive deficits whose extent remains poorly understood. Due to increasing consumption of obesogenic foods, the worldwide prevalence of overweight and obesity in children and adolescents aged 5 to 19 has risen considerably, from 8% in 1990 to 20% in 2022, hence the importance of knowing their cognitive consequences. Juvenile obesity be modeled with rodents fed a diet high in saturated fat and sugar (HFD) during adolescence. Our team has recently shown that HFD-induced deficits in spatial, contextual and object recognition memory are associated with hippocampal hyperactivity and can be restored by chemogenetically decreasing the activity of hippocampal pyramidal neurons. In this thesis work, we sought to decipher whether specific areas of the hippocampus might be responsible for alterations in social memory in particular. We focused on the CA2 area of the dorsal hippocampus, known for its crucial role in social memory. 

Ex vivo electrophysiological approaches carried out by the Chevaleyre-Piskorowski team revealed hyperexcitability of CA2 pyramidal cells, associated with reduced oxytocinergic modulation in HFD-fed mice. In parallel, we showed that chemogenetic inactivation restricted to CA2 pyramidal neurons and local injection of oxytocin in CA2 reversed social memory deficits in HFD-fed mice. 

Stress also influences social interactions. So, in a second study, we assessed the impact of a HFD on this modulation of social orientations by stress, and the role played by area CA2. Acute stress (electric shock or restraint) decreases the investigation of novel social targets, leading to decreased preference for a novel conspecific and increased preference for familiar social odors, and thus in control diet but not HFD-fed mice. This lack of stress-induced social neophobia in HFD-fed mice is associated with greater basal calcium activity in CA2 pyramidal neurons. Furthermore, chemogenetic inactivation of these neurons or local injection of oxytocin into CA2 restored stress-induced social neophobia in HFD-fed mice. Altogether, our results show that HFD feeding during adolescence disrupts social memory and stress-induced social neophobia by altering the activity and the oxytocinergic system in the CA2 area of the hippocampus. 

Keywords: obesity, social memory, social preferences, stress, adolescence, CA2, hippocampus, oxytocin, chemogenetics 

Publications d'Alice :

Fermigier A., Ferreira G. (2021). Neurobiologie des apprentissages alimentaires. La Lettre des Neurosciences 61 20-23 

Bakoyiannis I., Ducourneau E.G., N’Diaye M., Fermigier A., Ducroix-Crepy C., Fauré L., Bosch- Bouju C., Coutureau E., Trifilieff P., Ferreira G. (2024) Obesogenic diet induces circuit-specific memory deficits in mice. eLife 4:13:e80388. doi :10.7554/eLife.80388

Fermigier A., Ducourneau E.G., Potier M., Helbling J.C., Bakoyiannis I., Chevaleyre V., Piskorowski R.A., Ferreira G. (in preparation) Obesogenic diet impairs social responses to stress through hippocampal CA2 dysfunction: emphasis on oxytocin signaling 

Muller M., Fermigier A., Ducourneau E.G., Potier M., Helbling J.C., Ferreira G., Piskorowski R.A., Chevaleyre V. (in preparation) A high-fat diet impairs social memory through aberrant hippocampal CA2 excitability and oxytocin signaling